Do laboratório à farmácia: como surge um novo medicamento
O desenvolvimento de um fármaco pode exigir até 15 anos de investimento, rigor científico e obrigações regulatórias
Há mais de vinte anos estudada, a polilaminina ganhou os holofotes como esperança para a cura de lesões medulares, que causam tetraplegia e paraplegia. Mais do que isso, ganhou também os tribunais: há quem tenha entrado na Justiça na tentativa de ter acesso à substância, que ainda está em fase de estudos clínicos antes de ser considerada um medicamento.
No entanto, o hiato entre uma descoberta promissora no laboratório e a caixa de remédio na prateleira, a mão da população, é preenchido por um rigor que não permite atalhos. “Para o paciente, aquilo é uma possibilidade de mudança de vida. Entendo perfeitamente, mas existem processos primordiais que são responsáveis por conferir não só a eficiência, mas também a segurança”, diz Mônica Macedo, pesquisadora de Farmanguinhos (Fiocruz).
Esse caminho leva, em média, de 10 a 15 anos, e nem sempre tem sucesso: menos de 10% das descobertas de fato chegam ao registro final do remédio, segundo dados do Grupo FarmaBrasil, que representa 12 das principais farmacêuticas do país. Por isso, nem todo mundo quer arriscar. A indústria farmacêutica raramente investe nas etapas iniciais (como a pesquisa básica ou testes pré-clínicos de toxicidade), diz Monica, e o investimento vem principalmente do Estado e de agências de fomento.
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Identificando moléculas promissoras
Tudo começa na pesquisa básica, onde se estuda a fisiopatologia de uma doença. Cientistas buscam um “alvo” (proteína, gene ou receptor) que possa ser modulado. De acordo com a Dra. Monica Macedo, pesquisadora da Fiocruz, existem três estratégias principais utilizada para a identificação e seleção de descobertas promissoras no desenvolvimento de medicamentos
A primeira, o método mais antigo, é a triagem aleatória de substâncias, que consiste em testar milhares ou milhões de substâncias disponíveis contra um alvo específico para verificar se alguma apresenta atividade. Antigamente era feito de modo manual, mas hoje utiliza-se a “triagem de alto rendimento” (HTS), com o auxílio de robótica, diz Mônica. Por ser trabalhoso e com baixa eficiência, não é atualmente o método preferido.
Quem ficou como “queridinho” é o desenvolvimento racional de fármacos. Nele, os cientistas estudam profundamente o formato e a sequência do alvo biológico (a “fechadura”) para desenhar uma substância específica (a “chave”) que se encaixe perfeitamente nele. O objetivo é criar uma molécula com alta afinidade, que procure e se ligue diretamente ao alvo pretendido no organismo.
Por último, o reposicionamento de fármacos consiste em testar medicamentos que já estão no mercado para um uso ou alvo diferente daquele para o qual foram originalmente criados. A grande vantagem é que, como o fármaco já é comercializado, sua toxicidade e comportamento no corpo humano (absorção e excreção) já são conhecidos, o que permite “pular anos de testes iniciais e torna o processo muito mais rápido e barato”, diz Mônica.
Medicamentos muito conhecidos hoje na verdade foram primeiramente voltados para outras funções: o Minoxidil originalmente era usado para pressão alta e hoje é um aliado no combate à calvície), enquanto o Ozempic e outras canetas emagrecedoras foram formuladas para controle de diabetes – e hoje são amplamente receitados para emagrecimento.
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Testando no laboratório
Depois de selecionada, a molécula vai para o desenvolvimento pré-clínico, onde cientistas verificam se, embora promissoras na teoria, a substância pode ser perigosa para um ser vivo, o que pode levar até dois anos. É aí que se busca a “janela terapêutica”, o intervalo exato entre a dose desejada, que tem propriedades curativas, e a dose indesejada, que pode intoxicar.
Os testes ainda não são feitos em humanos nessa fase. Eles acontecem “in vitro”, isto é, em células em tubos de ensaio ou placas de cultura, ou em animais, como roedores – onde também há um rigor ético para o trato com esses seres. Neste momento, os pesquisadores procuram entender o comportamento da substância em um sistema biológico completo.
É a chamada avaliação farmacocinética. Lembrou de cinética, da escola? Pois é, é a observação do movimento da substância dentro do corpo – como entra na corrente sanguínea, em quais órgãos age, como ela é metabolizada e como é eliminada. Nesse processo, é possível entender se a molécula se degrada muito rápido dentro do corpo, perdendo o efeito antes de chegar ao alvo, por exemplo, ou se demora muito para ser excretada, causando problemas adicionais.
Além disso, “não basta você pesquisar, criar um tratamento e ele não for acessível ao seu público”, diz Mônica Macedo. Assim, desde o início, os pesquisadores se preocupam em verificar se produzir aquela molécula específica é difícil demais, ou exige condições muito particulares que encareceram o processo. “A gente precisa mudar métodos muitas das vezes para que esse escalonamento seja eficiente e tenha o menor custo agregado possível”, diz.
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Agora em humanos
Se aprovado nos animais, o fármaco entra nas três fases clínicas, isto é, em estágios em que o teste é feito em humanos: a fase 1, onde é testada em poucos voluntários saudáveis (20 a 100) para garantir que o remédio não é tóxico para humanos; a fase 2, onde mais pacientes participam (100 a 300) para definir a dosagem ideal e obter a “prova de conceito” que o medicamento funciona para aquele fim, e a fase 3, onde milhares de pacientes recebem a substância – muitas vezes em diferentes países.
“É preciso testar em diferentes localizações geográficas e perfis genéticos para garantir que a eficácia seja universal”, diz Reginaldo Arcuri, presidente-executivo do Grupo FarmaBrasil. Nesta última fase clínica, o medicamento é comparado com um placebo ou outro medicamento padrão que já exista, para identificar se ele é mais eficaz ou apresenta alguma outra característica benéfica. A polilaminina, por exemplo, ainda está na fase 1. Todo o processo de análise clínica pode levar em torno de 8 anos, segundo dados do Grupo FarmaBrasil.
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Registrando na ANVISA
Se tudo correr bem na fase clínica, a empresa ou instituição (ou ambas, se estiverem trabalhando em parceria, como é o caso da polilaminina, que está sendo trabalhada em conjunto pela UFRJ e pelo laboratório Cristália) pode entrar com pedido de registro na Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA).
Para isso, preparam um dossiê, que contém informações detalhadas sobre todas as etapas anteriores, como um relatório de qualidade que explica a fabricação do remédio, um relatório de segurança, que compila todos os eventos adversos documentados em cada fase, e um relatório de eficácia, que mostra que, estatisticamente, o novo medicamento funciona melhor que o tratamento atual. A análise desse dossiê pode levar até dois anos.
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Finalmente!
Aprovado pela ANVISA, o medicamento pode ser comercializado e oferecido pelo SUS (Sistema Único de Saúde). Mas a avaliação nunca termina: o medicamento segue monitorado, no que chamamos de farmacovigilância. É o que permite identificar efeitos colaterais raríssimos que só aparecem quando milhões de pessoas, com diferentes hábitos e comorbidades, passam a usar o produto.
O Brasil é o 8º maior mercado farmacêutico do mundo, mas ainda enfrenta gargalos de tempo, intensificados pelas dificuldades de financiamento científico, quando falamos no desenvolvimento de medicamentos. Na última década, a média global de estudos iniciados foi de aproximadamente 14 mil por ano, mas, no Brasil, a média foi de 290.
Enquanto nos EUA o processo de aprovação de uma pesquisa pode levar 30 dias, no Brasil a mediana histórica é muito superior. “O que permitiria um período mais curto entre a descoberta da molécula e a transformação em medicamento é se o conjunto de coisas, todo esse environment funcionasse de maneira coordenada”, diz Reginaldo Arcuri.
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